A párizsi Luxembourg palotában született, ahol apja lakáj volt. Formális nevelést nem kapott, de sokat tanult a kéznél levő könyvekből, az ott élő vagy odalátogató professzoroktól, tudósoktól. 1748-ban megismerkedett és összeházasodott a királyi órásmesterré kinevezett Jean Andre Lepaute-val, aki felkeltette érdeklődését az asztronómia és a matematika iránt. Nicole nemcsak segített férjének a munkában, hanem önállóan oldott meg problémákat. 1759-ben előre jelezte a Halley üstökös visszatérését. 1762-ben pontosan kiszámította a két évvel későbbi napfogyatkozás időpontját, amelyről a Connaissance des temps folyóiratban közölt cikket. Nevét a Lepaute 7720 aszteroida és a Lepaute holdkráter őrzi.