Spanyol arisztokrata törvénytelen lánya volt. Már gyerekkorában is nagyobb érdeklődést mutatott a lovaglás és a lövészet, mint a jómodor és az előkelő társaság iránt. Legjobb barátja - élethossziglan - apja Jonatas nevű rabszolgája volt.

Anyja halála után apja zárdában neveltette, majd miután megszökött onnan egy katonával, apja - abban a hiú reményben, hogy a lánya lecsillapodik -, 17 évesen férjhez adta egy középkorú, gazdag angol kereskedőhöz. Limában éltek, ahol Manuela megismerkedett a függetlenségért küzdő forradalmárokkal. Házukban politikusok és magasrangú katonatisztek is megfordultak, így értékes információkat tudott továbbítani a felkelőknek. Találkozott Simón Bolívarral, a felkelés vezetőjével, egymásba szerettek, elhagyta férjét és Bolivar társa lett.

A forradalomban - amit a nők jogaival együtt képzelt teljesnek - a tábornoki rangig vitte. Gyakran vállalkozott veszélyes megbízatásokra, például egy olyan 950 mérföldnyi hegyi útra, amelyen már 700 ember otthagyta a fogát. Bizonyítandó, hogy harcolt az ayacuchoi csatában, magával hordta és mutogatta ott megölt ellensége levágott bajszát. Időnként férfi ruhát öltött, amit e morbid arcszőrzettel tett teljessé. A börtönt is megjárta. Kedvenc háziállat gyanánt egy medvét tartott.

Két alkalommal is megmentette Bolívart a merénylettől, másodszorra a csalódott orgyilkosok úgy összeverték, hogy hetekig az ágyat nyomta. Bolívar a sajtónak azt állította, hogy egyedül szállt szembe az ellenséggel - Manuela szerepét elfelejtette megemlíteni. Magánleveleiben hivatkozott Manuelára mint Libertadora del libertador (A felszabadító felszabadítója).  

Bolivar 1830-ban tuberkulózisban meghalt, Manuela ezután száműzetésben élt Peruban, dohányárusításból és levelek fordításából tartotta fenn magát. A férfi semmit nem hagyott rá. Elhagyott férje - aki hivatalosan mindvégig a házastársa maradt - próbálta volna anyagilag támogatni, de ezt még ebben a helyzetében is visszautasította.  67 évesen torokgyíkban halt meg. Sokáig csak Bolívar szeretőjeként maradt meg a köztudatban, ma azonban már a feminizmus előfutáraként tisztelik.