Gyerekkorában asztmás volt, orvosi tanácsra kezdett el úszni. A coloradoi egyetem úszócsapatában a legjobbak között volt, több országos csúcsot úszott. 1996-ban Atlantában az olimpián ő lett az első női versenyző, aki egy olimpián négy aranyérmet nyert – 100 pillangón, 50 gyorson, 4x100 gyorsváltóban, 4x100 vegyesváltóban. Négy évvel később Sydneyben újabb két olimpiai aranyérmet szerzett, 4x100 gyorsváltóban, 4x100 vegyesváltóban. 2007-ben az International Swimming Hall of Fame, 2008-ban az Olympic Hall of Fame tagjává választották. 

2014-ben kis híján halálos közlekedési balesetet szenvedett, deréktól lefelé lebénult. Férjével létrehozta az Amy's Army alapítványt, melynek célkitűzése, hogy biztosítsa a rehabilitációhoz szükséges eszközöket azon gerincvelősérültek számára, akik ezeket nem tudják megfizetni.